2019年9月2日，国家药品监督管理局药品审评中心官网发布《疫苗上市后生产工艺变更技术指导原则》征求意见稿，征求意见截止时间：自公布之日起1个月。一石激起千层浪，对国内疫苗行业具有深远的意义和影响，这将弥补我国对疫苗上市后生产工艺变更技术在法规和技术层面的空白。近几年产业界对疫苗上市后生产工艺变更技术控制指导原则呼声渐高，本文对疫苗上市后生产工艺变更管理痛点、亮点和监管法规体系进行了分析。

疫苗上市后生产工艺变更管理痛点

疫苗，关系人民群众生命健康，关系公共卫生安全和国家安全，是国家战略性、公益性产品。近几年以来，疫苗上市后由于生产工艺变更导致出现的一些情况，让公众对疫苗的安全性更加关注，尤其是2018年长生生物疫苗造假案使得人民群众对国产疫苗的信心跌入谷底，对疫苗上市后生产工艺变更监管的失位也提出了诸多质疑。
 
时间
疫苗变更工艺大事件
事件要点
2008年1月6日
大连金港安迪公司的疫苗造假案
辽宁大连金港安迪生物制品有限公司生产的11批冻干人用狂犬病疫苗被检查出含有违法添加的核酸物质，属于未经药监部门批准而变更药品生产工艺，按照药品管理法的有关规定，该行为涉嫌故意造假。
2018年7月15日
长生生物疫苗造假案
长生生物“编造生产记录和产品检验记录，随意变更工艺参数和设备”，狂犬疫苗生产过程中的“小罐发酵”改成了“大罐发酵”，属于未经药监部门批准而变更药品生产工艺，按照药品管理法的有关规定，该行为涉嫌故意造假。


疫苗上市后生产工艺变更难点是某些企业无限制地要降低成本，监管部门缺少对以上变更工艺行为进行控制。近年来，疫苗产业界对疫苗上市后生产工艺变更技术指导原则呼声渐高。目前我国疫苗的上市后变更按照变更事项进行管理，缺少基于风险的变更分级及管理措施，变更管理缺乏灵活性，同时也缺乏相应的技术指导原则等；同时，持有人普遍存在全生命周期质量管理体系不健全、变更研究水平及风险控制水平参差不齐、对变更控制和管理的重视不够、开展相关研究不充分等问题。基于上述原因，药审中心从全方位完善疫苗技术指南体系为出发点，举一反三，堵塞漏洞，优化疫苗生产工艺变更程序及配套举措，本着鼓励持有人持续改进工艺，提高和保障疫苗质量的目标，制定了国内首部《疫苗上市后生产工艺变更技术指导原则》。


《疫苗上市后生产工艺变更技术指导原则》亮点


亮点1——适用范围界定清晰
关键点
内容解读
适用于
本指导原则与药审中心现实行的疫苗技术审评职责相衔接，仅涉及人体免疫接种的预防性生物制品，如灭活疫苗、减毒活疫苗、亚单位疫苗、基因工程重组蛋白疫苗以及其他类疫苗（如联合疫苗）等；
不适用于
不包括DNA疫苗、合成肽疫苗等极特殊的新型疫苗或佐剂等；


亮点2——高标准定位 全流程创新
关键点
内容解读
一是对标国际标准
起草小组对药审中心2010-2019年期间曾受理的补充申请事项及研究内容进行了梳理，以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，立足国内疫苗上市后变更发展现状，借鉴发达国家的先进管理理念，结合FDA、WHO、EMA等国际相关变更法规和技术要求，本着科学性、可操作性、前瞻性和先进性相结合原则起草；
二是监管策略先进性
以事前沟通、事中指导、事后监管为原则的监管策略，通过开展前期沟通交流途径，消除持有人与审评机构在变更认识上的“剪刀差”，促使双方达成以有效控制变更风险为核心的分类等级共识；
三是强调持有人对变更风险管控的主体责任
在执行变更申报的过程中，强调持有人对变更风险管控的主体责任，明晰变更的可比性研究技术要求、分级管理程序。通过有效的风险分级管控，降低持有人申报负担，提升疫苗产业生产工艺升级的灵活性和积极性。将部分变更监管职能传导至适用性更好的省局日常监管。


疫苗变更控制监管法规体系分析


法律法规
内容解读
新版《药品管理法》（2019年修订第31号主席令)
第七十九条　对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。属于重大变更的，应当经国务院药品监督管理部门批准，其他变更应当按照国务院药品监督管理部门的规定备案或者报告。药品上市许可持有人应当按照国务院药品监督管理部门的规定，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。
第一百二十四条　违反本法规定，有下列行为之一的，没收违法生产、进口、销售的药品和违法所得以及专门用于违法生产的原料、辅料、包装材料和生产设备，责令停产停业整顿，并处违法生产、进口、销售的药品货值金额十五倍以上三十倍以下的罚款；货值金额不足十万元的，按十万元计算；情节严重的，吊销药品批准证明文件直至吊销药品生产许可证、药品经营许可证或者医疗机构制剂许可证，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入百分之三十以上三倍以下的罚款，十年直至终身禁止从事药品生产经营活动，并可以由公安机关处五日以上十五日以下的拘留：
（七）未经批准在药品生产过程中进行重大变更。
第一百二十七条　违反本法规定，有下列行为之一的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下的罚款：
（五）未按照规定对药品生产过程中的变更进行备案或者报告；
2010年版药品GMP
第一百四十二条　当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。根据GMP规定对变更的理解：并不是所有的变更都要经过批准，而是必要时。这个规定与目前监管的形势和监管的方向稍微有点偏离；


目前已出台落地的新版《药品管理法》（2019年修订第31号主席令)和已经执行的2010年版药品GMP及还未落地的《疫苗上市后生产工艺变更技术指导原则》征求意见稿可以明显的体现出来，国内药监局意识到了疫苗上市后生产工艺变更控制对风险控制的重要性和必要性，正在积极地通过整个法律法规体系的修正完善以及重构，建立对疫苗上市后生产工艺变更进行控制的完善体系，希望《疫苗上市后生产工艺变更技术指导原则》正式版尽快落地。